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骨肉瘤治疗原则【肿瘤】

骨肉瘤治疗原则【肿瘤】

分类:
疾病防治
来源:美联众合动物医院转诊中心
发布时间:
2019-03-18 17:48:10


作者:董军

骨肉瘤占犬恶性肿瘤的5%到6%,应对患犬进行全面检查以帮助主人明确选择治疗方案。因此作为病情诊断的一部分,需要对患犬进行并发症和早期转移的筛查。诊断技术的提高使得更多的活组织检查得以进行。一旦确诊骨肉瘤,有很多明确的疗法和姑息手段可供畜主选择。截肢术不再是我们唯一能提供的治疗方法。保肢术变得更加普遍,化疗技术显著的提高了患犬的中位存活时间。甚至手术也不一定是必须进行的,可以采取其他方法来控制疼痛和维持良好的生活质量。为各种客户提供最好的建议是至关重要的。
 
犬骨肉瘤(OSA)占犬所有原发性骨肿瘤的80%和占犬所有恶性肿瘤的5%到6%。OSA多发于超过20Kg的大型和巨型犬。有一个两相的年龄分布2岁和9岁,中位年龄是7岁。75%犬骨肉瘤发生在四肢骨,25%发生在中轴骨。口诀“远离肘部,靠近膝盖”描述了OSA的常发部位。前肢骨的发病概率是后肢骨的两倍。最常见发病部位是桡骨远端。
 
介绍
患犬通常表现微小创伤史,可能导致渐进性跛行或者急性骨折相关非负重跛行。微小骨折和细胞溶解、肿瘤侵袭破坏骨膜会导致疼痛。 畜主可能描述患畜疼痛、跛行和骨增大或肿胀。跛行通常发生在单肢,罕见情况下可见于多肢。一份详尽的病史是非常重要的。应该向畜主询问患犬的创伤史或者患肢手术史,以及旅行史。完整的体格检查应包括骨骼和神经系统检查,以确定是否存有并发症,比如神经功能缺损,关节炎或其他肢体疼痛。细微程度的畸形可以通过前肢和后肢同时触诊,检查不对称性、肌肉萎缩和疼痛来发现。
 
术前分期 
最初检查应包括患肢影像学检查(最好正位与侧位都有),背腹位和右侧位胸片,及腹部超声,全血计数,血清生化和尿液分析。区域淋巴结触诊,若增大则进行活检。如果考虑化疗,由于化疗药的毒性作用,应对患犬进行心电图和超生心动图检查。尽管不到15%的患犬在诊断时病变发生转移,需进行胸部影像学检查是否转移。胸部转移影像学表现软组织密度增加,但只有直径大于或等于6-8mm才能确诊。
 
影像学变化
常见的影像学改变包括骨溶解,增生性病变和软组织肿胀,软组织钙化。肿瘤可引起不同程度的骨膜反应。来源于骨髓腔的肿瘤,随着其扩张,会侵蚀骨皮质。70%的原发性骨肿瘤侵蚀骨皮质。骨皮质的四个变化是骨皮质侵蚀,骨皮质破坏,骨皮质膨胀和骨皮质层点状溶解。在髓质有一段难以定义的过渡区,考得曼三角或放射状外观。虽然创伤相关的肉瘤可以在骨干发生,但罕见骨肿瘤越过关节囊,病变通常涉及到干骺端。鉴别诊断包括其他骨转移瘤,全身性真菌病和骨髓炎。骨溶解和增生性骨病变经常被认为是骨肉瘤,单独根据影像学不能排除上述诊断,需要进行组织病理学诊断。
 
发生多处骨损伤的患犬不适合截肢;因此,需要确定其他位置的骨质变化。在有效的部位可采用核闪烁扫描技术识别骨质变化。无效的部位可尝试采用骨测量X射线识别其他骨病变。如果多病变并确定伴随骨质变化,则建议在根治术前除对患肢之外也要对这些部位进行活检。
 
活检技术
虽然根据病征,影像学和物理检查可以初步怀疑OSA,但明确的诊断需要组织学活检技术。OSA组织学亚型包括成骨细胞型,软骨母细胞型,成纤维细胞型,低分化型和毛细血管扩张型。未发生骨折的患犬,在术前进行骨组织活检可以尽可能明确诊断。应提前告知畜主,骨组织活检可能导致病理性骨折。
 
活检方式有开放性切除活检,封闭针(吉马斯蒂针)活检和环钻(米歇尔环钻)活检。尽管米歇尔环钻有较高的诊断准确率(93.8%),但病理性骨折发生率也较高。避开血管和神经,可以用11号刀片做小切口。然后通过刀片沿切口通道插入活检装置。若患犬要进行保肢术则活检最好由最后施行保肢术的医师执行。这点很重要,因为活检部位和通道在根治手术中要全部切除。肿瘤切除后(保肢或者截肢),需用较大的组织块进行组织学检查来确定最初诊断。
 
骨组织活检并非没有问题,一个常见错误是活检外围组织会有活性骨产生。最后大概50%的活性骨会误诊为骨肉瘤。为避免如此,应根据2个方位的影像学检查来确定活检部位,最少取2个样品。活检组织应1到2cm长且完整。为附加样品的采取需通过改变活检装置在同一个切口内的方向获得,以避免产生其他通路。将样品放福尔马林之前可以进行细菌学培养,与骨髓炎或者系统性真菌疾病区别。
 
对于高度怀疑为肿瘤的患犬,若发生病理性骨折或发生显著骨溶解,截肢术可以作为一种活检形式。不考虑潜在病因,患犬会获益于截肢术,因为感染、炎症或肿瘤会导致显著的骨组织改变,若只进行系统性治疗不能痊愈。这些患犬也会持续有发生病理性骨折的风险。截肢术也可以作为疼痛解除的姑息疗法。
 
预后因素 
据统计7到10岁年龄段的患犬比老年犬和青年犬有较好的预后。若肿瘤体积大和疾病发生在肱骨则预后不良。虽然中轴骨和四肢骨OSA有相似的预后,但是下颌骨的预后更好。最近研究数据表明患犬诊断时有较高ALP值,或者较高总骨同工酶(分别超过110µ/L和23µ/L)值,则无病间期和存活时间较短。术后ALP值在40天内不能恢复到正常的患犬预后也较差。P53基因突变与多药物抵抗性有关,也预示着患犬体内有顺铂抵抗性。在人发生多药物抵抗性的骨肉瘤患者预后较差。
 
治疗方案
 
截肢术
    包括大型犬和巨型犬在内的所有患犬都可以考虑施行截肢术。 若担心矫形或者神经缺陷,可以先对患肢进行包扎来预演。为了更好的美观性和功能性建议前肢病变前半部全部截肢。后肢病变会因为关节脱落导致截肢,或者完全的偏侧骨盆切除术(股骨近端病变)。截肢作为唯一的治疗方法应该考虑姑息性。截肢会立即消除疼痛和跛行的来源,但是没有解决转移性疾病,中位存活时间是18到19周。据统计90%只施行截肢术的患犬会在1年内因为转移性疾病处以安乐死。
 
保肢术 
保肢术的原则是局部肿瘤切除,患肢功能性无痛,整体存活期无危险性,保肢术适用于基于肿瘤位置适当,有骨和神经缺陷不适合截肢术的患犬,或者畜主反对截肢的情况。对36只施行保肢术的患犬进行肢体功能评估,69%患犬表现良好,79%患犬局部肿瘤得到控制。24%患犬局部肿瘤复发,31%患犬发生感染。
 
施行保肢术的患犬应该只有单一骨病变,且病变不超过骨的50%。桡尺骨远端或者肱骨近端是保肢术最适合的部位。因为最紧邻的关节要进行关节固定术,病变会累及肩、髋关节和跗关节,导致肢体功能很一般。若考虑对患犬施行保肢术则应该向外科医生咨询。手术可能使患肢功能良好和控制疾病,但也有可能带来严重的并发症。手术最好由受过训练和经验丰富的,能与异体骨库联系的外科医生和具有内科和外科肿瘤学家,影像学家和病理学家的团队施行。只要采取与截肢术相似的化疗方案,保肢术的存活期与截肢术相当。
 
保肢术术前应采用影像学方法评估疾病的程度。尽管长期存活时间保肢术与截肢术相似,但局部肿瘤控制较差,约有21%到28%的局部复发率。最近一相研究表明,17只施行保肢术的犬中有7只肿瘤细胞向手术边缘侵袭,发生转移的概率是其他犬的7倍。
 
通常X射线手段会低估疾病程度,而闪烁扫描技术会高估疾病程度。随着人医保肢术中核磁共振成像技术的使用,在兽医中为探查肿瘤程度其使用也普遍起来。尽管核磁共振成像技术是影像学手段中最不精准的,它的确会低估肿瘤累及长度。计算机断层扫描技术高估9只犬中的8只,1只仅低估0.2cm。术前采用计算机断层扫描技术或者核磁共振技术能够为保肢术提供合适的手术边缘。
 
保肢术本身包括尽可能肿瘤外围3cm范围的移除。取出患骨辐射后再放入或者植入自体移植骨。靠近病变的关节近端需要进行关节固定术。注入和浸渍含有抗生素的骨结合剂,来帮助防止局部感染。任何与活检通道相关的组织在手术时都要切除。然后进行彻底冲洗和关闭。患肢要在手术后保持包扎愈合切口和减少肿胀和自我创伤。
 
化疗
化疗可以作为上述任一治疗方法的辅助疗法。因为化疗对于小数量的细胞疗效最好,局部控制很重要。可供选择的药物包括多柔比星,卡铂,顺铂或者上述药物联合交替使用。每次化疗前都必须对患犬进行完整的体格评估。患犬中性粒白细胞计数应超过3,000/μl,血小板计数超过150,000 /μl。如果使用铂类药物,则血液中尿素氮和肌酐水平应该在正常范围内。尿液分析尿比重应该大于1.030,尿液澄清(无尿沉渣或管型)。如果使用多柔比星,则在每次化疗前需检查心电图或者超声心动。
 
多柔比星是蒽环抗生素类抗肿瘤药,按照每3周30mg/m2,共5个疗程给药。最大累积药量为180-240 mg/m2 。在使用该药时很重要的一点是对患犬的筛选。因为多柔比星具有潜在心脏毒性,潜在心脏疾病的患犬应注意使用。高危品种和时常有心杂音的患犬在接受化疗前要进行超声心动检查。所有的动物在注射该药前都要进行心电图检查。若发现异常,则化疗需要延后直到心脏病专家评估。
 
给予该药时要对患犬十分照顾。该药溢出会导致严重的组织溃疡和坏死。注射时应安装干净的硬导管,在化疗后取出。若注射时间缓慢超过20min,且注射前给与苯海拉明和地塞米松,则过敏和心律不齐的风险会降低。手术和术后联合多柔比星化疗,患犬的中位存活时间有350天,1年存活期的概率有50%。
 
顺铂是一种铂类复合物,具有细胞周期非特异性的双功能烷化剂 。猫不能使用顺铂会导致致命的肺水肿。 因为通过肾脏代谢,存在肾病的患犬禁用该药。顺铂最常出现的不良反应是呕吐,给药后6h内发生。由于肾毒性的风险,使用氯化钠积极利尿是必须的。 顺铂具有骨髓抑制性,人医有耳毒性,导致耳聋的记录。按照60到70mg/m2给药,缓慢静脉内注射,给药后利尿。因为药物通过肾脏消除,对给药后24到48小时内的尿液要按照化疗废物处理。与传统单独的截肢术的119天相比,截肢结合顺铂化疗可延长中位存活时间到262天。
 
    卡铂是与顺铂有相似抗肿瘤作用的铂类复合物,但肾毒性较低。卡铂转化为铂类和铂化物,然后通过肾脏消除。卡铂每3周单独使用按照300 mg/m 2 给药,可以与多柔比星交替使用。因为卡铂通过肾脏消除,可能会加剧存在的肾脏疾病,应该在每次给药前检查BUN和肌酸酐。尿检结果应该是适当的尿液浓缩能力和无管型。卡铂与顺铂相反,不需要静脉利尿。同时施行放疗的患犬需要降低使用剂量,因为卡铂可以作为放疗增敏剂。应该十分注意避免混淆顺铂和卡铂,以为二者使用剂量差别很大。在一项研究中48只犬接受4次卡铂化疗后中位存活时间为257天。
 
在一些局部使用聚合物缓释剂来达到局部高剂量化疗效果。 一个含顺铂聚乳酸泡体植入手术位置。使用该种形式高级量不会导致全身毒性。与单独静脉给药相比局部药物浓度达到50倍。在一项39只犬截肢并在手术位置植入含顺铂聚乳酸泡体的研究中,中位存活时间是240天,与其静脉内注射顺铂效果是等同的。也有大约占30%局部毒性的报道。
 
姑息治疗
 
放疗
对于不能施行截肢术的患犬,可以进行发射治疗作为姑息疗法。放疗的目的是治疗微小骨折和降低炎症,最终能够缓解疼痛。70%的患犬对姑息放疗反应积极(临床上疼痛和跛行好转),过程中疼痛缓解快速和可测量。常见放射方法是在第0,7和21天给予8Gray或者第0和7天给予10Gray。
 
根据射线照片判断肿瘤范围。整个肿瘤外围扩展2到3cm包含在辐射场内。尽可能保存一条皮肤防止淋巴阻塞激发的淋巴水肿。通常情况下,疼痛缓解迅速,大概范围是1到60天,平均11天临床症状明显改善。疼痛缓解时间有差异,一般持续73天。有较小比例骨牵连或骨牵连无溶解的患犬有较长的反应期。
 
止痛药
由于疾病的严重程度或者医疗条件限制,对于不适应截肢的患犬,缓解疼痛是至关重要的。为防止意外的药物相互作用,一个完整的药物使用史(包括植物性营养补充剂)是很重要的。无菌性抗炎药比如卡洛芬(2mg/kg每天饭后两次)和吡罗昔康(0.3 mg/kg每天一次口服)可以用来减轻低程度的骨疼痛。对于具有潜在肝病疾病的患犬或者有药物副作用的史患犬不应该使用卡洛芬。吡罗昔康经肾脏排出体外,有潜在肾疾病或氮质血症的动物不应该给予该药。注射前应进行血清生学检查,并且在治疗过程中也要定期检查。在家可以口服布托啡诺单独使用或者配合非甾体类药物使用。无论是使用甾体类还是非甾体类药物,都应告知畜主注意观察呕吐或者黑色煤焦油样粪便。如果出现任意一种情况,畜主都应该停药和立即就医。
 
不能使用无菌性抗炎药的患犬,可以按照抗炎剂量(30 mg/m 2)给予强的松或者氢化泼尼松,来减轻肿瘤带来的炎症和疼痛。应该告知畜主药物的副作用,包括多尿,多饮,多食和抵抗力下降。不能立即停药,以防止医源性急性肾上腺皮质危象。
 
在门诊当口服抗炎药不足时,芬太尼可以作为控制疼痛的一种新选择。芬太尼贴片通过皮肤吸收,大概提供3天的持续疼痛控制。贴片大小根据公斤大小决定。贴剂使用的关键点是皮肤接  触和药物释放良好。使用区域应该刮毛并且用酒精消毒干净。贴片位置应该彻底风干。移除背部保护层后,贴片应该牢固贴在皮肤上,并且在该位置上放置5min,以体温激活粘附层。应告知畜主每天检查3遍,保证接触良好防止掉落。若贴片掉落应该清除并重新贴好,防止宠物误食。
 
 
 
转移性疾病
虽然一般情况下OSA的转移都发生在肺部,但是也可以转移到其他骨组织。患犬若出现新的跛行则需要对患肢进行影像学检查,来评估骨溶解情况。发生肺部转移的患犬首先可能不表现呼吸道症状。相反,畜主将会反应厌食和持续性昏睡。一旦影像学确诊,化疗对于转移性疾病疗效甚微。
 
如果患犬长期存活(>300天),局部疾病能够持续控制,若满足特定条件,可以考虑转移灶切除术。施行转移灶切除术的患犬应少于3处病变,并且病变可手术切除,没有新的骨病变出现,健康状况可以适应胸廓切开手术。转移灶切除术后的中位存活时间是67周。
 
 
 
结论
对于患犬,癌症不意味着立即死亡。根据花费、情感和动物潜在的健康条件畜主可以有多种选择。如果在当地没有条件,可以向肿瘤学家咨询讨论化疗和治疗方案。