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猫淋巴瘤治疗原则【肿瘤】

猫淋巴瘤治疗原则【肿瘤】

分类:
疾病防治
来源:美联众合动物医院转诊中心
发布时间:
2019-03-18 17:55:10


作者:董军  


 淋巴瘤是猫最常见的肿瘤。由于猫白血病病毒在过去的十五年有所下降,目前北美猫淋巴瘤的特点和频率有一个很大的转变。解剖分类系统有多种,但是大多数将淋巴瘤分为四组:消化道型、纵膈型、多中心型、皮肤结节型。在过去的研究中,猫白血病病毒(FeLV)阳性的淋巴瘤是最常见的血液肿瘤的原因;60%到70%有FeLV抗原病毒。平均年龄是4-6岁,最常见的形式是消化道型和多中心型。80%到90%的猫脊髓型的都是FeLV阳性。然而,由于FeLV的血清学检测和疫苗的提高,整体FeLV阳性的淋巴瘤在下降。抗原阳性在25%。现在,消化道淋巴瘤更常见,普遍感染老年猫(10-12岁)。另外,血清抗原检测阴性的猫用其他更敏感的检测方法可能检测为阳性,如PCR。从而,可以说现今淋巴瘤的肿瘤形成仍然和FeLV有关。
 
    FeLV为逆转录病毒,由单链RNA、核心和蛋白质、和反转录酶组成。病毒非常脆弱容易被杀死。通过延长直接接触发生传染,如咬、舔、梳毛和共用食盆等。FeLV感染淋巴组织、小肠和骨髓。前病毒整合到宿主细胞的DNA中。作为一个插入的突变基因,病毒改变细胞的生长,导致形成肿瘤的转化。大约25%持续感染的猫能够发展成为淋巴瘤。潜伏期受到年龄、病毒亚型、品种和解剖位置的影响。FeLV阳性的猫发展成淋巴瘤比其他高60倍。大多数猫在持续的病毒感染5-17个月后就会发展成淋巴瘤,通常是T细胞表型的。
 
    猫免疫缺陷病毒(FIV)也是单链RNA反转录病毒。除了品种之间的同源性,在病原性和感染性上有显著的不同。传染主要是通过咬和猫互相打架,由于唾液中较高的病毒浓度和血液中较低的病毒浓度。FIV可以提高发病率但是在淋巴瘤的肿瘤形成方面起到的是间接作用。一项研究显示FIV感染的猫患淋巴瘤的风险增加5倍。病毒不是致瘤性的但是是免疫抑制性的。破坏免疫系统移除肿瘤细胞的能力。FIV阳性的淋巴瘤通常是皮肤结节性的,发生在中年猫。FIV相关的免疫表型多种。联合感染FeLV会进一步增加淋巴瘤形成的可能性。
 
    暹罗猫和东方猫患淋巴瘤的风险高,但是这可能反应了养猫场所FeLV 的感染风险高。养猫所和养多只猫的家庭发病率可能高达30%,相对的单只猫饲养的家庭小于1%。
 

解剖型

    解剖分类系统多种多样,但是大部分研究将淋巴瘤分成四组。
 
    消化道型:消化道型通常包括胃肠道、淋巴结、有时候含有肝脏。FeLV抗原低。肿瘤形成细胞群通常来自肠道相关的淋巴组织的B淋巴细胞。然而,一项研究报道21只消化道型病例中大部分是T细胞型。病灶可能是分散的或弥散的。环状的增厚可能导致部分或完全的肠道阻塞。按照降序的顺序最常的顺序依次是小肠、胃、回盲结合处和结肠。一项研究表明结肠腺癌小的几率来源于结肠淋巴瘤。
 
    纵膈型和胸腔型:纵膈型包括胸腺、纵膈和胸骨淋巴结,可以超出胸腔入口处。纵膈型淋巴瘤更普遍的源自于T细胞,但是不同于犬,高钙血症罕见。感染的猫通常是年轻的和FeLV阳性的。
 
    多中心型:与犬相反,只涉及外周淋巴结(PLN)的在猫中很少。更常见的是还涉及脾脏和肝脏,而且病情可能危及到骨髓。通常,只有三分之一的淋巴瘤是T细胞型的并且是FeLV阳性的。一个重要的外周淋巴结病的鉴别诊断是特异性的淋巴结增大。特异性的外周淋巴结增大对于年轻的猫来说不是肿瘤性的,和发烧、之前的病毒感染、和多克隆γ疗法有关。淋巴瘤的一个罕见的特殊形式是只包括散在的和局部的头部和颈部的淋巴结。这种形式可能类似于人类的Hodgkin’s 淋巴瘤。
 
    皮肤结节的或非典型的:
 
    肾脏的:肾脏淋巴瘤可能是原发的或者与胃肠道淋巴瘤或者多中性淋巴瘤相关。其中20%到50%的猫是FeLV阳性的。在复发的时候,通常扩张到中央神经系统。有人将肾脏淋巴瘤按照营养学分类。有人认为是分散的形式。有人将腹腔淋巴瘤分为一组。
 
    原发CNS淋巴瘤:CNS淋巴瘤可能是原发的可能继发于多中心型,尤其是在有肾脏或骨髓疾病的时候。硬脑膜瘤是猫最常见的脑部肿瘤,从而要与颅内疾病相鉴别。脊髓淋巴瘤的病灶通常是在硬膜外的,猫表现为后肢麻痹。患病的猫年轻(平均年龄3-4岁),FeLV阳性的(85%-90%)。
 
    鼻腔的:鼻腔淋巴瘤通常位于FeLV阴性的猫,年老的猫(8-9岁)。组织学上,细胞从中级到高级。免疫表型与B细胞一致。FeLV阳性的猫通常涉及到全身。
 
     皮肤型:与犬相似,皮肤淋巴瘤可能是散在的或全身的,发生于FeLV阴性的老年猫。有两个分型。趋上皮性的包括表皮内细胞巢的5-10个T细胞。第二种类型包非趋上皮性的B细胞,在真皮的深层。

 
组织学分类
 
    与犬相似,主要的猫淋巴瘤从中级到高级(88.5-90%)。高级淋巴瘤常见于年轻的猫(<6岁)。相反,低级的,分化良好的淋巴瘤见于老年猫的胃肠道中。通常诊断弥散在小肠中,肿瘤细胞源自于表层细胞,然后侵袭下层细胞。有人认为,这表明了在炎性肠道疾病中淋巴细胞-浆细胞的恶性转变。
 
   对于猫,免疫表型不能预测结果。对145只猫的一项研究中,B细胞淋巴瘤是主要的免疫表型,尤其是在胃肠道型中。一项澳大利亚的研究认为胃肠道淋巴瘤是最常见的类型,胃肠道病例中的大部分是中级或高级的B细胞型。

 
诊断学和分期
    分期可以评估疾病的程度。根据体格检查,实验室检查,影像学检查,和组织和骨髓的细胞学检查来分期。
    最小的数据库应该包括CBC涵盖血小板计数,生化和尿检。
    CBC:消化道型淋巴瘤中贫血很常见,中性粒细胞减少症会影响化疗的诱导。
    生化:大约四分之一患有胃肠道淋巴瘤的猫有低蛋白血症。单克隆γ射线治疗在猫中很少见。在一项对猫的研究中显示对于患有肾脏淋巴瘤的猫,氮质血症不能作为单一的有显著预后作用的因素。由于淋巴瘤是浸润性的过程所以经过合理的治疗肾脏的功能可以恢复。
    尿检:要确定尿比重和评估肾脏功能做尿检是非常重要的。
FeLV 和FIV状态
    为了确诊,要进行淋巴结和器官的活组织检查。不同于犬,单独对淋巴结进行细针抽吸是不足够的。良性增生性淋巴结很难在细胞学上和淋巴瘤区分。有必要进行淋巴结切除来确定组织学分级。
    还要包括骨髓的抽吸活检,尤其是在有贫血、淋巴细胞增多症、外周淋巴细胞异常、中性粒细胞增多症、血小板减少症的时候。普通的CBC不排除骨髓,尽管涉及到骨髓在最初的阶段很少见。然而,超过50%的脊索和CNS淋巴瘤涉及到骨髓。涉及到骨髓的晚期淋巴瘤不能够和白血病相区分。
     胸部的放射线检查用于评估前纵膈肿物,可以表明病情涉及到胸腺淋巴结或纵膈淋巴结。胸腔积液、肺渗出和其他涉及的淋巴结也可以见到。
    腹部放射线检查确定三分之一患有胃肠道淋巴瘤的猫中有肿物。70%到90%有异常的超声影像,包括:肠系膜淋巴结,远端小肠肿物,弥散增厚的小肠,器官肿大(肝 肾)或腹水。
    辅助的检查包括对前纵膈肿物抽吸和胸腔积液的细胞学诊断。胸腔超声波诊断是一个很好地确定纵膈肿物和引导抽吸和活检的好方式。对胸腺瘤(首要的和纵膈淋巴瘤进行鉴别诊断的)的细针抽吸,包括小淋巴细胞,通常伴随肥大细胞。
    用内窥镜活检来确定胃肠道淋巴瘤一定要小心。通常很难区分淋巴瘤和炎性肠道疾病,特别是对部分增厚的部分进行活检。小的样本量可能会限制对肠道深层的淋巴瘤细胞进行评估。外科检查应包括对全部增厚的组织的活检。
     对于脊柱的淋巴瘤,影像学很难确诊。75%的病例在脊髓造影中有硬膜外压缩。荧光镜引导的活检可以确诊。少于三分之一脊索型病例和颅内病例的脑脊液细胞学诊断是阳性的。脑脊液中可能包括成淋巴细胞和高蛋白血症。
    CT扫描有助于确定鼻腔淋巴瘤的病程,特别是对于计划放疗的病例。鼻腔活检和鼻腔冲洗可以确诊。这些猫应该进行完全的分期。
    对于皮肤型淋巴瘤,应该对大多数患病的部位和没有感染的浸润的部位进行取材活检。患有皮肤型淋巴瘤的猫要进行完全的分期。
尚未发现免疫表型、AgNOR、Ki-67或组织学分级在猫中有诊断特异性。
临床分期系统最先是由Mooney等确定的(表2)。相对于犬,数字表示的系统很混乱,而且预后特异性的因素没有表示出来。可以用解剖分期系统来替代,更易于使用和用于临床(表3)。

 
治疗
化疗
与犬相似,猫淋巴瘤也是全身性疾病,化疗是首选的治疗方法。例外的在后面有介绍。和犬淋巴瘤不同的是,猫淋巴瘤没有犬淋巴瘤治疗的意义大。反应率较低,缓解的持续期较短。幸运的是,化疗对猫的胃肠道毒性要比对犬的小。
    多药化疗方案额外再用阿霉素可以显著增加存活时间。在Moore’s的研究中,38只猫用环磷酰胺、长春新碱和泼尼松诱导,完全缓解率为(CR)47%。猫的COP治疗的平均缓解时间(MRD)为83天。而用COP诱导在使用单独的药物阿霉素其MRD为281天。
    化疗的疗程多种多样。Madison-Wisconsin方案是一个25周的方案,耐受性好,时间短,非持续性的方式。其他的方案包括1到2年的治疗,特别是在较轻微的剂量。单独使用阿霉素没有显示有效,也不建议使用。CR率为26%到32%。
    COP方案包括环磷酰胺、长春新碱、和口服的泼尼松。这一方案首先由Cotter提出。CR率为79%。相对的,Moore在1996年提出的COP诱导仅达到了47%的CR。目前,Teske等人提出了一个75%CR和MRD为251天的方案。反应率又一次成为有效的预后因素;CR对于长期存活是必要的。通常这一方案在最小毒性下耐受性好。
许多猫的治疗方案还包括胞嘧啶和阿糖胞苷(Cytosar 赛德萨),是一种抗代谢药物,可以穿过血脑屏障。目前表明CCNU(Lomustine 洛莫司汀)有疗效。然而,相对于犬,对猫要使用较小的剂量和较少的频率。见表4选择治疗方案。

 
放疗
    淋巴瘤细胞有相当的放疗敏感性。所以对于局部性的淋巴瘤放疗是最有效的治疗方法,如鼻腔型、脊柱型、颅内型和不耐受的纵膈淋巴瘤。放疗并没有评估为化疗的辅助疗法。通常,与其他肿瘤相比,需要较小的总的剂量来进行肿瘤控制。
    放疗对鼻腔淋巴瘤是最有效的。反应率高;75%到100%看可以达到CR。对于FeLV的猫MDR超过1.5年。简略的分次放疗的方案(如每周3到6次放疗)可能和最终确定的方案一样有效(每天治疗共16次)。由于FeLV阳性的猫患全身性疾病的风险增加,建议化疗或辅助放疗,尽管出版的研究很少。对于FeLV阴性的猫,目前建议多药化疗联合放疗,前六周每周都治疗。
手术
    通常,猫淋巴瘤是全身性的,所以建议应用全身治疗的方法。显然,手术通常用于诊断。手术是缓解肠道阻塞的合适方法,但是切除对存活时间的效果不清楚。涉及到肠系膜淋巴结和粘连的组织使切除变得困难或者不可能。然而,没有手术切除,会有在化疗后分散的病灶破裂的风险。
支持疗法
    支持疗法是对患有淋巴瘤猫管理的必要部分。特别地,对没有食欲的猫要做营养支持。为了达到猫的营养需要,饲喂管,如可以使用食管造口术的饲喂管或经皮肤的内窥胃部切开(PEG)的饲喂管。选择性的,当肠道失去功能的时候可以应用全营养。尽管胃肠道毒性对猫很少见,对于没有食欲的猫可以使用增加食欲的药。
预后因素
 
 总之,猫淋巴瘤对于临床医师来说是比犬淋巴瘤更具有挑战性和令人沮丧的。积极的预后因素是FeLV阴性,诊断时(如亚期a)临床状态良好,对治疗有反应。获得完全缓解是存活的预后。遗憾的是,治疗前不能够评估反应。